Bruce Knutson, PhD

RESEARCH ABSTRACT

Fig.1. The nucleolus

一个世纪以来癌症的标志是核仁增大 (Fig.1), 一个独特的核亚室，RNA聚合酶I (Pol I)转录和核糖体生物发生在这里. Pol I转录在癌细胞中不受调节，并驱动细胞增殖, 使其成为一个有吸引力的抗癌治疗靶点. 我们的主要研究重点是阐明Pol I转录的分子机制及其失调如何导致癌症和疾病. 我们的研究采用了一种创新的跨有机体和跨学科的方法，整合了生物信息学, biochemistry, computational biology, genetics, 酵母和人体模型系统的蛋白质组学和结构生物学.

Pol I预起始复合物(PIC)的分子结构

Fig. 2. Pol I PIC Model

Pol I转录始于PIC的形成 (Fig.2), 这是一种由20多种不同蛋白质组成的大分子组合，这些蛋白质协同作用，准确定位启动子上的Pol I，并帮助启动转录. 我们对Pol I PIC形成的关键结构方面以及它如何在癌症和病变细胞中改变感兴趣. 我们的实验室使用复杂的蛋白质-蛋白质相互作用制图技术的综合组合，如化学交联/质谱联用，以确定Pol I PIC组分的空间方向，以及它们在转录周期和患病状态下如何变化.

Pol I and craniofacial dysmorphology. Pol I突变导致常染色体显性颅面异常，称为Treacher Collins综合征(TCS)。. TCS的特点是下颌和颧骨发育不全，从童年到成年早期需要进行广泛的多阶段手术重建. 我们对这些Pol I突变如何引起TCS很感兴趣, how they affect Pol I activity, 以及如何抑制它们来预防疾病. 目前，还没有已知的治疗TCS和其他相关颅面畸形的方法.

Fig.3. Pol I Regulation

Pol I dysregulation in cancer. 癌细胞中Pol I转录的上调与许多癌基因的激活突变和被认为直接调节Pol I活性的肿瘤抑制基因的功能突变缺失相吻合 (Fig.3). 然而，它们真正的Pol I靶点和相互作用的位点仍不清楚. 了解这些癌症蛋白是如何靶向Pol I复合物的, 我们使用蛋白质交联技术结合分子遗传学和生物化学来鉴定和表征体内直接和功能相关的Pol I靶点. 这些研究将阐明控制异常Pol I活性的新策略.

Graduate research in the Knutson Lab. 感兴趣的学生应直接联系布鲁斯·克努森讨论可用的研究机会.

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